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Biólogos de la Universidad de Oregón (Estados Unidos) han recuperado proteínas prehistóricas de hasta 160 millones de años de antigüedad que poseen propiedades antimicrobianas naturales. Estas moléculas recuperadas podrían inspirar el diseño de nuevos tratamientos para infecciones resistentes a los antibióticos, un problema de salud global muy acuciante.

En un artículo publicado en 'PLOS Biology', los científicos reconstruyeron péptidos -fragmentos cortos de proteínas- a lo largo del árbol de la vida, remontándose a los primeros mamíferos placentarios, el linaje diverso que incluye a los humanos y a casi todos los mamíferos actuales. En pruebas de laboratorio, los investigadores descubrieron que algunos de los péptidos extintos eran más eficaces contra las bacterias resistentes a los antibióticos que algunos de sus homólogos actuales.

"Los remedios ancestrales de la evolución podrían ofrecer nuevos puntos de partida para los científicos que diseñan tratamientos que complementen o reemplacen los antibióticos que ya no funcionan", señala Matt Barber, autor principal del artículo y biólogo evolutivo de la Facultad de Artes y Ciencias de la Universidad de Oregón.

"Para cualquiera que estudie bacterias patógenas, siempre tenemos presente que los antibióticos fueron uno de los avances más importantes de la medicina en el siglo XX --prosigue--, pero las bacterias están desarrollando, y llevan desarrollando desde hace mucho tiempo, resistencia a ellos. Sin duda, nos interesa saber si, al resucitar o modificar genéticamente algunos péptidos antimicrobianos mejorados, podríamos utilizarlos como agentes terapéuticos en el futuro".

DESDE EL JURÁSICO

Hace unos 160 millones de años, cerca del final del período Jurásico, surgió el ancestro de todos los mamíferos placentarios, cuyas crías se desarrollan en el útero, y también la lactoferrina, la proteína que se encuentra en el centro de la investigación de Barber.

La lactoferrina es una proteína inmunitaria presente en casi todos los fluidos corporales, excepto la sangre: leche materna, lágrimas, saliva, mocos y mucosidad intestinal. Su función principal es impedir que los patógenos accedan al hierro. Las bacterias del organismo necesitan hierro para proliferar, pero la lactoferrina actúa como una barrera, sellando herméticamente este recurso esencial.

Además de proteger el hierro del alcance de las bacterias, la lactoferrina ha desarrollado mecanismos intrínsecos para combatir los patógenos. En particular, posee un péptido antimicrobiano que perfora las membranas bacterianas, provocando la ruptura celular.

"Los péptidos antimicrobianos son una parte fundamental de la primera línea de defensa del organismo --explica Titas Sil, autor principal del artículo y estudiante de doctorado en el laboratorio de Barber--. Pueden atacar a una amplia gama de patógenos y, debido a su potencia, los científicos han estado intentando sintetizar diversos péptidos para usos terapéuticos".

Ninguna de las proteínas emparentadas con la lactoferrina posee esa capacidad antibacteriana, lo que sugiere que esta propiedad surgió algún tiempo después de que la lactoferrina apareciera en el linaje de los mamíferos. Para descubrir cuándo y cómo ha evolucionado desde entonces, los investigadores reconstruyeron su historia evolutiva en sentido inverso y reconstruyeron sus ancestros.

Según Barber, echar un vistazo al pasado podría darnos ideas para un futuro más saludable. "La evolución es, en esencia, un experimento científico de miles de millones de años, ¿verdad? --se pregunta--. Estamos viendo los resultados de lo que funcionó y lo que no. Al observar cómo se producen y seleccionan los rasgos de forma natural a través de la evolución, se puede obtener información que podría ser útil para diseñar nuevas herramientas antimicrobianas".

Para recuperar el péptido antimicrobiano extinto, Sil comparó primero las secuencias genéticas de la lactoferrina en organismos actuales como los humanos y las vacas. Al trazar un mapa de sus relaciones evolutivas, dedujo estadísticamente las secuencias más probables de sus ancestros comunes, remontándose a unos 160 millones de años.

Esa técnica de vanguardia se conoce como reconstrucción de secuencias ancestrales, y fue desarrollada por Joseph Thornton, un antiguo científico de la Universidad de Oregón cuyo antiguo laboratorio ahora alberga al grupo de Barber.

Tras sintetizar este gen y regenerar la proteína ancestral en células, Sil probó su eficacia contra diversos patógenos asociados a enfermedades humanas, como 'Pseudomonas aeruginosa',' Staphylococcus aureus', 'Escherichia coli' y 'Streptococcus'.

Los primeros péptidos antimicrobianos recuperados alteraron las membranas bacterianas, pero los patógenos lograron reparar el daño y tolerar el péptido. Sin embargo, los péptidos de ancestros mamíferos posteriores, de unos pocos millones de años de antigüedad, mostraron una actividad antimicrobiana progresivamente mayor, superando en ocasiones a las versiones humanas modernas.

Esa diferencia se debía a un pequeño cambio estructural: una sola mutación en la cadena de aminoácidos, los "componentes básicos" de la proteína, que hizo que el péptido antimicrobiano fuera más potente.

"Lo sorprendente e inesperado fue cómo pequeños cambios en estos dominios podían tener efectos tan grandes --subraya Barber--. Se han realizado ensayos clínicos con derivados de péptidos de lactoferrina humana para tratar infecciones. Pero hubo varios casos en los que (Sil) demostró que no se necesitan muchos cambios para que la evolución mejore la actividad de estos péptidos más allá de las versiones humanas".

Pero Barber y Sil advierten de que el desarrollo de nuevos fármacos con péptidos antimicrobianos extintos probablemente no será inmediato. En comparación con los antibióticos convencionales, los péptidos son estructuralmente menos estables y se degradan rápidamente en el organismo.

Aun así, rastrear su historia es importante, asegura Barber. Comprender cómo evolucionaron los péptidos antimicrobianos en el pasado es una de las mejores maneras de inspirar nuevos diseños de tratamientos que los patógenos no puedan atacar.

"Al igual que con los antibióticos, los patógenos podrán desarrollar resistencia a los péptidos antimicrobianos --resalta--, pero si comprendemos y podemos anticipar cómo se vuelven resistentes a estas moléculas, esperamos encontrar mejores maneras de combatirlos o desarrollar tratamientos combinados que eviten mejor la resistencia".