Defensas internas del ADN: el rol oculto de dos proteínas en la estabilidad genética

Defensas internas del ADN: el rol oculto de dos proteínas en la estabilidad genética

Un nuevo estudio reveló cómo NRBP1 y NRBP2 regulan la actividad de L1, un elemento capaz de alterar el genoma desde dentro

Unestudioreciente publicado enNature Communicationspor un grupo de científicos liderado porWei Yang, Shaobo Cong y Ruoyao Lireveló cómo dos proteínas humanas,NRBP1 y NRBP2, influyen de manera opuesta en el control de un fragmento móvil delADNconocido comoL1.

Este tipo de investigaciones en ciencia básica ayudan a entenderprocesos genéticos complejosque pueden tener un gran impacto en lasalud.

El L1 es una porción del ADN que puede desplazarse dentro del genoma.Si se activa sin control, puede dañar el material genético y generar inflamación. Los investigadores descubrieron queNRBP1 favorece ese movimiento, mientras que NRBP2 lo frena al descomponer a NRBP1.

Este mecanismo ofrece nuevas pistas sobre cómo el cuerpo mantiene la estabilidadgenéticay cómo estos procesos podrían estar relacionados con enfermedades como elcáncero laartritis reumatoide.

El retrotransposón L1: función, riesgos y control molecular

ElL1(elemento nuclear largo intercalado-1) es un segmento genético querepresenta aproximadamente el 17% del genoma humano. Se distingue por su capacidad de “retrotransposición”, es decir, decopiarse y pegarse en diferentes lugares del ADN, lo que potencialmente puede causar mutaciones o desbalance en la estructura genética.

Para efectuar este movimiento, L1 produce dos proteínas clave,ORF1p y ORF2p, que generan un complejo molecular con elARNde L1. Este complejo se ensambla en el citoplasma y después migra al núcleo, integrando L1 en nuevas posiciones del material genético.

Si bien este fenómeno contribuye a la diversidad,su activación excesiva puede provocar inestabilidad genómica y está asociada a tumoresy a la activación de respuestas inflamatorias del sistema inmune.

Las células humanas desarrollaron varias estrategias de defensa,incluyendo el silenciamiento de la mayoría de las copias de L1 mediante mutaciones, modificaciones químicas en el ADN y el empleo de proteínas que actúan como freno, especialmente mediante la interacción conORF1p.

El hallazgo deNatureagrega ahora un nuevo nivel de complejidad a este control: la regulación opuesta ejercida por NRBP1 y NRBP2 sobre la actividad de L1.

La activación de L1 y su movimiento dentro del ADN pueden causar cambios en el genoma y activar el sistema inmunitario de forma automática.Esto puede contribuir al desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Comprender qué factores controlan la movilidad de L1 ayuda a explicar cómo la genética está vinculada a diversas enfermedades.

NRBP1 y NRBP2: dos pseudocinasas, funciones enfrentadas

NRBP1yNRBP2forman parte de una familia depseudocinasas, es decir, proteínas similares a las quinasas pero sin función catalítica. Su valor biológico radica en sucapacidad para regular procesos celulares complejosactuando como plataformas de ensamblaje o inhibidores competitivos en rutas de señalización.

Los investigadores sostuvieron que NRBP1 mantiene muchas de sus funciones ancestrales, comoparticipar en la degradación de proteínaspor la vía de la ubiquitina, mientras que NRBP2 presenta una evolución más diversificada:se la asocia incluso a la supresión tumoraly a la regulación de células progenitoras nerviosas.

El estudio demostró, mediante técnicas en líneas celulares humanas,que NRBP1 y NRBP2 tienen funciones diferenciadas y opuestas en la regulación del retrotransposón L1.

NRBP1 potencia la actividad de L1;NRBP2, en cambio, la reprime fuertementemediante la degradación selectiva de NRBP1, un mecanismo inesperado con implicaciones en la génesis de enfermedades.

El análisis filogenético reveló que NRBP2 acumuló más cambios desde su origen, lo que apunta a una especialización funcional tras la duplicación génica. De hecho, experimentos en líneas celulares y en el organismo modelo C. elegansconfirmaron que solo NRBP2 adquirió la capacidad de frenar la movilidad de L1, lo que representa una innovación evolutiva.

Mecanismo y relevancia biomédica: nuevas claves sobre genética y salud

El trabajo experimental reveló quelas proteínas NRBP1 y NRBP2 se unen directamente a una proteína clavedel elemento genético L1, llamada ORF1p,sin necesidad de intermediarios como el ARN. Los pruebas mostraron que NRBP1 aumenta la actividad de L1, mientras que NRBP2 la reduce de forma notable.

Según los científicos, lo más llamativo es que NRBP2 no bloquea a NRBP1 compitiendo con ella,sino que provoca su degradación por un mecanismo poco habitual, que no involucra las vías clásicas como el proteasoma. Esta acción depende de una parte específica de NRBP2, conocida como región C-terminal.

Además, se observó que niveles bajos de NRBP2 están relacionados con una mayor presencia de artritis reumatoide, una enfermedad autoinmune, mientras que NRBP1 no muestra cambios. Cuando NRBP2 se reduce,se activan genes inflamatorios vinculados a L1, lo que resalta su papel como reguladora del sistema inmune.

Estos hallazgos abren nuevas posibilidades para desarrollar tratamientos que reduzcan NRBP1 o aumenten NRBP2, no solo para el cáncer, sino también para enfermedades inflamatorias. El descubrimiento aportauna comprensión más profunda de cómo se protege la estabilidad del ADNy cómo ciertas alteraciones pueden influir en la salud humana.