El proceso que explica cómo una nueva generación de antivirales detiene la proliferación de los virus del herpes ha sido descrito a nivel molecular gracias a imágenes de resolución casi atómica, según detalló la revista 'Cell'. Esta descripción, resultado del trabajo de científicos de la Facultad de Medicina de Harvard, muestra por primera vez cómo fármacos innovadores logran paralizar una enzima clave del virus herpes simple tipo 1 (VHS-1), responsable de muchas de las resistencias a medicamentos. El hallazgo sienta las bases para el diseño de tratamientos destinados a combatir variedades del virus que hasta ahora resultaban difíciles de tratar por su resistencia.
De acuerdo con la información publicada por 'Cell', el equipo liderado por los profesores Jonathan Abraham y Joseph Loparo combinó técnicas de microscopía electrónica criogénica (crio-EM) y pinzas ópticas para observar el comportamiento real de la enzima helicasa-primasa del VHS-1 en contacto con estos antivirales —conocidos como inhibidores de la helicasa-primasa (IHP)—. Este enfoque permitió por primera vez a los investigadores visualizar cómo los fármacos se acoplan a las proteínas virales e impiden la replicación del genoma viral.
El medio 'Cell' reportó que los sistemas inmunitarios debilitados por tratamientos como la quimioterapia pueden dejar a algunos pacientes expuestos a infecciones graves por herpes resistentes a los antivirales tradicionales. Según el propio Abraham, esta problemática, frecuente en el entorno clínico, ha impulsado investigaciones dirigidas a comprender los detalles estructurales e inmunológicos de estos virus y la respuesta de los medicamentos emergentes. El investigador añadió: "Como médico, es desalentador que la medicina pueda curar a un paciente con cáncer, pero este requiera inmunosupresión que lo deja vulnerable a un virus que no responde a los mejores medicamentos disponibles para tratarlo. Como investigador, esto me inspira a aprender todo lo posible sobre cómo funciona el virus para que podamos seguir encontrando mejores opciones para las personas que padecen cepas resistentes de virus".
La investigación se llevó a cabo en paralelo a los ensayos clínicos que se realizan en Estados Unidos con miembros de la nueva clase de antivirales, y uno de estos compuestos ya ha recibido aprobación en Japón. Pese a que estos medicamentos están en fases avanzadas de estudios en humanos, 'Cell' indicó que aún se desconocían los mecanismos completos por los que atraviesan para neutralizar las infecciones. El trabajo de Harvard se enfocó en desentrañar ese proceso, combinando información estructural y observaciones en tiempo real gracias a los recursos de microscopía avanzada y modelados biofísicos.
El laboratorio dirigido por Abraham centró sus esfuerzos en aportar un mapa estructural detallado del modo en el que los fármacos se acoplan a las proteínas del virus, mientras que el grupo de Loparo se enfocó en analizar el proceso dinámico del bloqueo, observando cómo la enzima reaccionaba al quedar inhabilitada. Según explicó Loparo a 'Cell', la fortaleza de este estudio reside en poder acceder tanto a imágenes de altísima resolución de las proteínas intervenidas como a la observación en directo del funcionamiento y de la inhibición que logran los fármacos.
Los virus de la familia herpes engloban responsables como los de la varicela, el herpes zóster y la mononucleosis, además de estar relacionados con algunos cánceres, enfermedades autoinmunes y otras afecciones de carácter crónico. Estas infecciones persisten a menudo de forma latente en el cuerpo durante toda la vida de la persona. El VHS-1 es bien conocido por causar herpes labial, aunque también puede derivar en infecciones cerebrales graves en personas sanas o complicaciones severas para pacientes inmunocomprometidos.
La estrategia habitual de los fármacos antivirales aprobados hasta ahora apunta a la ADN polimerasa viral, la enzima responsable de la duplicación del material genético del virus. Sin embargo, la aparición de cepas resistentes llevó a explorar alternativas, como los inhibidores de la helicasa-primasa (IHP), que actúan sobre otra enzima esencial para la reproducción de los virus. Esta enzima helicasa es la encargada de desplegar el ADN viral, separando las hebras para que puedan reproducirse de forma eficiente. De forma coordinada, la primasa viral facilita el inicio de la síntesis genética, permitiendo la formación de nuevas copias del virus.
Los avances reportados por 'Cell' señalaron que la identificación de las estructuras de estas enzimas resultaba inviable hasta ahora debido a su flexibilidad y a los constantes cambios de forma estructural que presentan. Los IHP permitieron fijar las enzimas en una posición estática, y así obtener imágenes concretas. Abraham y sus colaboradores afirmaron al medio especializado que sin el uso de estos inhibidores, los descubrimientos alcanzados no habrían sido posibles. Integrando la tecnología de crio-EM, el equipo fue capaz de obtener representaciones precisas de la helicasa-primasa del VHS-1 unida a los inhibidores y, además, observar la interacción de dicha enzima con la ADN polimerasa durante la replicación.
'Cell' destacó que la visualización de estos complejos en alta resolución no solo describe la mecánica de acción de los nuevos antivirales, sino que también ayuda a identificar posibles objetivos para el diseño de fármacos futuros, gracias al conocimiento de las propiedades físicas y químicas de los sitios de unión relevantes en el proceso de replicación viral.
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